Το τμήμα μπάσκετ του Μακεδονικού ιδρύεται το 1948 και παίζει για πρώτη φορά στην ιστορία του στο πρωτάθλημα τοπικής κατηγορίας της περιόδου 1948-49. Το 1951-52 συμμετέχει για πρώτη φορά στην ενιαία τοπική κατηγορία μαζί με Άρη ,ΠΑΟΚ, ΧΑΝΘ, Ηρακλή, ΒΑΟ, Αρμενική, Αστέρα, και Αετό όπου στα μέσα της περιόδου εγκαταλείπει και ουσιαστικά διαλύεται. Το 1968 το τμήμα επανιδρύεται με πρωτοβουλία των διοικούντων παραγόντων Παναγιώτη Κάβουρα και Προδρόμου Γιάννη με προπονητή τον Βύρων Φλεμεντάκη ο οποίος συγκέντρωσε μαθητές με πλούσιο ταλέντο και δυνατότητες εξέλιξης όπως οι Άγγελος Μοσχούλας, Βασίλης Μορφιάδης, Αλέκος Σιμιτόπουλος, Βασίλης Κουπαράνης, Γιώργος Κάνγκας, Νίκος Μαυρομάτης. Ο Μακεδονικός μέχρι το 1974 διέθετε ένα αξιόμαχο σύνολο και τις περισσότερες φορές τερμάτιζε περίπου στη μέση της βαθμολογίας.Το 1976 είναι έτος ορόσημο για την πρόοδο του τμήματος καθώς την χρονιά εκείνη αποπερατώθηκε η κατασκευή του ιδιόκτητου ανοιχτού γηπέδου στην περιοχή της Ευκαρπία και η ομάδα προκρίνεται για πρώτη φορά στην ιστορία της στους 16 του κυπέλλου Ελλάδος , όπου και αποκλείστηκε στο Παλαί ντε Σπορ δύσκολα από τον Σπόρτινγκ.Το 1978 αναλαμβάνει την διοίκηση ο Θωμάς Βουλινός και χρέη έφορα ο παλιός αθλητής του συλλόγου Γιώργος Πιλάτος ο οποίος προσφέρει τις υπηρεσίες του από το ίδιο πόστο μέχρι το 1993.
Το 1980-81 η ομάδα έχοντας στην σύνθεση της πολλά νεαρά παιδία από τα σπλάχνα της, προβιβάζεται στην Β’ τοπική κατηγορία. Το 1982-83 προστίθενται στο έμψυχο υλικό οι διεθνείς παίδες Λευτέρης Κακιούσης, Λευτέρης Χατζηκυριακίδης, Κώστας Μπουτσιούκης και η ομάδα πετυχαίνει την άνοδο στην Α’ τοπική κατηγορία. Το 1986 κατακτά το πρώτο κύπελλο της ΕΚΑΣΘ επικρατώντας στον τελικό 78-58 του Μ.Αλεξάνδρου μέσα στο Παλαί ντε Σπορ. Το 1987 με προπονητή τον Γιάννη Ξουρίδα προβιβάζεται στην Γ΄ Εθνική κατηγορία δείχνοντας μεγάλη εμπιστοσύνη στα φυτώρια του, όπως ήταν οι Φώτης Τακιανός, Δημήτρης Παπαπασχάλης, Νίκος Σαριδάκης, Νεκτάριος Καραγιανίδης, Χρήστος Δρεπανίδης, Παναγιώτης Αμοιρίδης.
Το 1990-91 έρχεται και η πολυπόθητη άνοδος στην Β’ Εθνική κατηγορία, τερματίζοντας η ομάδα πρώτη και αήττητη. Σε αυτό έπαιξαν σημαντικό ρόλο παράγοντες που συντέλεσαν στην ανοδική πορεία της ομάδας όπως ο τότε πρόεδρος Χριστόφορος Γιαγκουνίδης και οι έφοροι Τάσος Αλεξιάδης, Γρηγόρης Αμοιρίδης , Γιώργος Πιλάτος. Απ’ τα σημαντικά της περιόδου εκείνης είναι αναμφίβολα η μετέπειτα ανάληψη της προεδρίας του Συλλόγου από τον Κώστα Μεσάικο με προπονητή τον Αντώνη Μπαξεβάνη.
Το 1993-94 προωθούνται από το φυτώριο του Μακεδονικού ο Κώστας Χαραλαμπίδης και ο Τόλης Δάκος.
Η ομάδα αν και έχοντας κατά περιόδους μεγάλους παίχτες στην σύνθεση της όπως ήταν ο Μάνθος Κατσούλης ,ο Κατσίβελης και ο Κουσκουσέλης, δεν καταφέρνει να ανέβει κατηγορία.Το 1996-97 υπό τις οδηγίες του Γιάννη Τσολάκη και με πολυ σημαντικές προσθήκες στο ρόστερ με παίχτες όπως οι Δαλιάρης, Περγαμηνέλλης, Χατζόπουλος, Φαρμάκης, Κατεμίδης, Ανδρεάδης, το όνειρο γίνεται πραγματικότητα και ο Μακεδονικός ανακηρύσσεται πρωταθλητής της Β’ Εθνικής κατηγορίας.
Το 1999-’00 ο Μακεδονικός έχοντας στην σύνθεση του, τους 
Μπεχλιβάνη, Χαραλαμπίδη, Σιδόπουλο, Σιδηρόπουλο, Κούβελα, Δαλιάρη, Πούλη και Πατρίκη πραγματοποιεί εντυπωσιακή πορεία έχοντας την καλύτερη άμυνα του πρωταθλήματος, κάτι που τον φέρνει να κατακτά το πρωτάθλημα της Α2 Εθνικής κατηγορίας και την άνοδο της στην Α1 , με μόλις 3 ήττες παθητικό, επίτευγμα που δεν είχε κατορθώσει καμία άλλη ομάδα της Θεσσαλονίκης από την καθιέρωση της κατηγορίας.
Το 2000-’01 η ομάδα έχοντας μοναδικό στόχο την παραμονή της στην μεγάλη κατηγορία αποκτά παίχτες όπως οι Νέστωρας Κόμματος, Λευτέρης Κακιούσης, Γουόλτερ Μπέρι, Άλβιν Σίμς, Μπέν Ντέιβις, Μίκελ Λάρσεν, Ντίκεϊ Σίμπκινς.Ο υποβιβασμός δυστυχώς δεν αποτράπηκε ούτε και με την έλευση του προπονητή Σούλη Μαρκόπουλου στα μέσα της χρονιάς .
Το 2001-’02 κατακτά για ακόμα μια φορά το πρωτάθλημα της Α2 πετυχαίνοντας για μία ακόμα φορά ρεκόρ συγκομιδής βαθμών από την ίδρυση της κατηγορίας έχοντας μόλις 2 ήττες αυτή τη φορά και επανέρχεται στην Α1 Εθνική κατηγορία.
Το 2002-’03 η ομάδα με μια ιστορική απόφαση του Κώστα Μεσάικου μεταφέρει την έδρα της στην Κοζάνη σε γήπεδο μόλις 1000 θέσεων. Την ίδια χρονιά αποκτούνται παίχτες υψηλού επιπέδου όπως οι Δ.Παπανικολάου, Π.Λιαδέλης , Τζέινσον Χαρτ, Μπεν Χαντλόγκτεν, και νεαροί όπως ο Δ.Δέσπος και ο Π.Παπαϊωακείμ.Την χρονία αυτή η ομάδα καταφέρνει με τις οδηγίες του Σβι Σερφ να φτάσει για πρώτη φορά στην ιστορία της σε Final Four κυπέλου, όπου ηττήθηκε δύσκολα από τον Άρη με 92-86.
Το 2003-’04 ο Μακεδονικός συνεχίζει την απόκτηση μεγάλων παιχτών όπως οι Ν.Μπουντούρης, Γ.Σιγάλας, Γ.Μπαλογιάννης, Μικίτα Μουρκούνοφ, Ίγκορ Μεσεριάκοφ, Ίρα Κλαρκ και Σέιν Χιλ. Η ομάδα προσλαμβάνοντας προπονητές τον Γ.Ζευγώλη στην αρχή της χρονιάς και μετά τον Κ.Πιλαφίδη πραγματοποιεί μια αξιοπρεπή πορεία στο πρωτάθλημα και ταυτόχρονα καταφέρνει να φτάσει στα προημιτελικά του Uleb Cup όπου και αποκλείεται από την ισχυρή Γέιδα.
Το 2004-’05 με προπονητή τον Α.Πεδουλάκη και με νεοαποκτηθέντες παίχτες τους Μ.Παπαμακάριος, Σλάβεν Ρίματς, Νέναντ Τσάνακ, Αντρέ Χάτσον και Πήτ Μάικλ η ομάδα καταφέρνει να φτάσει στο απόγειο της δόξας της. Ο Μακεδονικός συμμετέχει για δεύτερη χρονιά στο Uleb Cup και πραγματοποιεί μια εξαίρετη πορεία μέχρι τον τελικό νικώντας ομάδες όπως οι Μπανταλόνα, Βαρέζε, Πιβοβάρνα, και την ισχυρή Χέμοφαρμ. Στον τελικό του Uleb Cup αντιμετώπισε την λιθουανική Λιέτουβος Ρίτας ,όπου δυστυχώς ηττήθηκε μετά από έναν συναρπαστικό αγώνα 78-74.Εξαίρετη πορέια έκανε και στο πρωτάθλημα της Α1, αφού κατάφερε και τερμάτισε στην 9η θέση της βαθμολογίας, επίτευγμα που καταγράφεται ως η υψηλότερη θέση στην ιστορία του τμήματος μέχρι και τώρα στην μεγάλη κατηγορία.
Από το 2005-’06 η πορεία του 
τμήματος αρχίζει να διαγράφει αγωνιστικά και διοικητικά πτωτική τροχιά με φυσικό επακόλουθο το 2006-‘07 έπειτα και από τις συνεχιζόμενες αποχωρήσεις παιχτών η ομάδα υποβιβάζεται μαθηματικά στη Α2, χάνοντας μετά από έναν συναρπαστικό αγώνα στον πόντο από τον Πανελλήνιο και σε συνδυασμό με τα υπόλοιπα αποτελέσματα της κατηγορίας. Ο Μακεδονικός το 2007 λόγο των συνεχιζόμενων πολύ δύσκολων οικονομικών προβλημάτων, περνάει στα χέρια του ερασιτέχνη και παίρνεται η απόφαση από την διοίκησή του, να συμμετάσχει στο πρωτάθλημα της Β’ Εθνικής κατηγορίας ώστε να απαλλαγεί από τα χρέη και να γίνει μια νέα αρχή.
Το 2008-’09 συνεχίζεται και αγωνιστικά η πτωτική πορεία του τμήματος και η ομάδα υποβιβάζεται στην Γ’ Εθνική κατηγορία και 2 χρόνια μετά το 2010-’11 έπειτα από δύο δεκαετίες υποβιβάζεται στο τοπικό πρωτάθλημα της ΕΚΑΣΘ.
Το 2012-’13 ο Μακεδονικός αν και τερμάτισε 4ος την προηγούμενη χρονιά, λόγο ανακατατάξεων των κατηγοριών επέστρεψε στα εθνικά πρωταθλήματα και στην Γ’ Εθνική κατηγορία τροφοδοτώντας το μεγαλύτερο ποσοστό της ομάδα με παίχτες από την ακαδημία του.
Το 2017-’18 ο Μακεδονικός έχοντας βάλει τις βάσεις τα προηγούμενα χρόνια τόσο διοικητικά όσο και οργανωτικά και με την έλευση του προπονητή Δημήτρη Μύθου και του γενικού αρχηγού Κώστα Πρωτοπαπαδάκη, δημιουργεί ένα εξαιρετικό σύνολο παιχτών, με αρχηγό τον πολύπειρο Δ.Ντισλή. Στην ομάδα παραμένουν οι Κ.Πηλακούτας, Γ.Χαλάτσης, Θ.Κοντσές, Γ.Μπαρζού και Κ.Λυχριδάς και αποκτώνται οι Σ.Κουντουρατζόγλου, Γιάννης Κάσουρας και Σ.Βούλγαρης οι οποίοι βοηθούν τα μέγιστα στην επίτευξη της ανόδου της ομάδας στην Β’ Εθνική κατηγορία μετά από αρκετά χρόνια, όπου βρίσκεται σήμερα, κατακτώντας την δεύτερη θέση στο πρωτάθλημα της Γ’ Εθνικής με 22 νίκες σε 26 παιχνίδια.
Την επόμενη χρονιά ο σύλλογος αποδυναμώθηκε με την φυγή των Ντισλή και Πηλακούτα, κράτησε ωστόσο τους Γ.Χαλάτσης, Θ.Κοντσές, Γ.Μπαρζού, Γ.Κομμάτα και Σ.Κουντουρατζόγλου και προστέθηκαν οι Μ.Καλογεράτος, Χ.Καραθανάσης, Θ.Χατζίδης, Γ.Ολουσίδη, Τσινόπουλος. Το νεανικό ρόστερ δεν βοήθησε ιδιαίτερα τον Δημήτρη Μύθου ο οποίος έχοντας 0 νίκες σε 8 αναμετρήσεις έθεσε τον εαυτό του εκτός ομάδας με την παραίτησή του, με τον Γιώργο Καραμουσαλίδη να τον αντικαθιστά. Παρά το εξαιρετικό ξεκίνημα στο πάγκο της ομάδας ο νέος προπονητής δεν κατάφερε να διατηρήσει την ομάδα στην Β’ Εθνική με αρνητικό ρεκόρ 5 νίκες σε 30 ματς
Την χρονιά 2019-2020 η διοίκηση του Μακεδονικού προχώρησε σε ριζικές αλλαγές τόσο στην φιλοσοφία της ακαδημίας με την απόκτηση ενός έμπειρου και αξιόλογου προπονητή, του Χρήστο Μαγκώτσιου, όσο και της ανδρικής ομάδας με σκοπό την επάνοδό της στην Β’ Εθνική κατηγορία. Τα ηνία της καθοδήγησης της ομάδας πήρε ο Δημήτρης Γεροφώτης, με βοηθούς του Τ.Μαυροκεφαλίδη και Π.Φωτειάδη και γενικό αρχηγό τον Θοδωρή Λυχριδά. Την χρονιά αυτή αποκτήθηκαν οι Θ.Πρωτούλης, Δ.Καραμπέκης, Γ.Φλιάτης, Η.Τσιόγκας, Ν.Αζίζης, Δ.Καλαϊτζίδης, Κ.Παλιαχάνης, Σ.Βαρδής, Α.Τσαούσης και Κ.Λυχριδάς ενώ οι μοναδικοί που παρέμειναν από την προηγούμενη χρονιά ήταν ο Γ.Κομμάτας και Χ.Καραθανάσης. Σε μία χρονιά που διακόπηκε από την πανδημία του Covid-19 στη 18η αγωνιστική, η ομάδα που βρισκόταν στην 2η θέση της βαθμολογίας με 14 νίκες σε 16 παιχνίδια πήρε το εισιτήριο της ανόδου στην Β’ Εθνική κατηγορία ένα χρόνο μετά την πτώση της.
Η παρουσία του Μακεδονικού στην Β Εθνική ήταν ικανή να τον καθιερώσει και πάλι στις συνειδήσεις του μπασκετικού κοινού της πόλης αλλά και όλης της χώρας, ωστόσο τίποταν δεν προϊδέαζε για όσα θα συνέβαιναν την σεζόν 2022/23!
Με τον Δημήτρη Γεροφώτη και τον Παναγιώτη Φωτιάδη στον πάγκο, και στο παρκέ έμπειρους παίκτες όπως ο Ε. Τσακαλέρης, ο Λ. Γαλανίδης, ο Θ. Αμπαράς, οι αδερφοί Φλιάτη και ο Ν. Χατζημιχαηλίδης, ο Μακεδονικός κατέκτησε το πρωτάθλημα (κανονική διάρκεια και play-off) στον 4ο όμιλο της Β Εθνικής και συμμετείχε στα μπαράζ ανόδου, σε διπλούς αγώνες με τον Έσπερο Λαμίας, φλερτάροντας με το όνειρο της επιστροφή στην Α2 μετά από τρεις δεκαετίες! Εν τέλει, ο φθιωτικός σύλλογος (με πενταπλάσιο προϋπολογισμό σε σύγκριση με τους «πρασίνους») κατάφερε δύο νίκες, με το δεύτερο συγκλονιστικό παιχνίδι στο κλειστό του Μακεδονικού να μένει ανεξίτηλα χαραγμένο στις μνήμες όσων παρευρέθηκαν στις κερκίδες!